ABSTRACT
Abstract Genetic defects affecting the remethylation pathway cause hyperhomocysteinemia. Isolated remethylation defects are caused by mutations of the 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), methionine synthase reductase(MTRR), methionine synthase(MTR), and MMADHC genes, and combined remethylation defects are the result of mutations in genes involved in the synthesis of either methylcobalamin or adenosylcobalamin, that is, the active cofactors of MTRR and methylmalonyl-CoA mutase. Diagnosis is based on the biochemical analysis of amino acids, homocysteine, propionylcarnitine, methylmalonic acid, S-adenosylmethionine, and 5-methylentetrahydrofolate in physiological fluids. Gene-by-gene Sanger sequencing has long been the gold standard genetic analysis for confirming the disorder and identifying the gene involved, but massive parallel sequencing is now being used to examine all those potentially involved in one go. Early treatment to rescue metabolic homeostasis is based on the following of an appropriate diet, betaine administration, and, in some cases, oral or intramuscular administration of vitamin B12 or folate. Elevated ROS levels, apoptosis, endoplasmic reticulum (ER) stress, the activation of autophagy, and alterations in Ca2+ homeostasis may all contribute toward the pathogenesis of the disease. Pharmacological agents to restore the function of the ER and mitochondria and/or to reduce oxidative stress-induced apoptosis might provide novel ways of treating patients with remethylation disorders.
ABSTRACT
Introducción. La homocistinuria es un error innato del metabolismo causado por deficiencia de algunas de las enzimas que intervienen en el catabolismo de la metionina, entre éstas la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR) o la cistationina b sintasa (CbS). La deficiencia de ChS es el defecto bioquímico más común para esta enfermedad y se han descrito 104 mutaciones en esta enzima. Objetivo. Establecer una aproximación diagnóstica para la homocistinuria. Materialy métodos. Cuantificación de metionina y de homocisteína total en plasma y confirmación del defecto bioquímico que ocasiona la enfermedad en siete pacientes colombianos identificados clínicamente como homocistinúricos. Resultados. La confirmación del defecto bioquímico se demuestra por cuantificación de la actividad de las enzimas estudiadas, siendo normal para la MTHFR en linfocitos mientras que la CbS extraída del cultivo de fibroblastos de estos pacientes fue deficiente, al compararla con los controles. Conclusiones. Se establece un protocolo de estudio para pacientes con esta alteración bioquímica presente en nuestra población. Se adelantan estudios para establecer la causa molecular de esta enfermedad en Colombia.
Subject(s)
HomocystinuriaABSTRACT
Se describe el primer caso de acidemia Isovalérica diagnosticado en Venezuela. El cuadro clínico apareció al cuarto día de vida. El hedor característico del "Síndrome del olor a pies sudados", proveniente de la superficie corporal y de la orina del paciente; junto con la acidosis, hipotonía, letargia, leucopenia y trombocitopenia; orientó la búsqueda de laboratorio hacia la detección de un posible error innato del metabolismo. Se determinaron aminoácidos y ácidos orgánicos en sangre y orina por cromatografía en capa fina y en papel, identificandolos y cuantificándolos por cromatografía líquida de alta presión y cromatografía de gases/espectrometría de masas. La presencia en plasma de ácido Isovalérico, 3-OH_Isovalérico y 4-OH-Isovalérico, Isovaleril Glicina y 3-Metilbutiril Lactona; así como la excreción urinaria de estos compuestos, acompañados por ácidos Levulínicos, Metilsuccínico, Mesacónico (Metilfumárico), se Isovaleril-3-D-glucurónido; estableció el diagnóstico de ésta metabolopatía congénita, cuya causa es un defecto en la enzima